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经颅磁刺激技术(Transcranial Magnetic Stimulation,TMS)是一种利用冲磁场,作用于大脑中枢神经系统,改变大脑皮层神经细胞的膜电位,使之产生感应电流,影响脑内代谢和神经电活动,从而引起的一系列生理、生化反应的磁刺激技术。是一种无痛、无创的绿色治疗方法。随着技术的发展,具有连续可调重复刺激的经颅磁刺激(rTMS)出现,使得经颅磁刺激在临床精神病、神经疾病及康复领域获得越来越多的认可。它主要通过不同的频率来达到治疗目的,高频(>1Hz)主要是兴奋的作用,低频(≤1Hz)则是抑制的作用。rTMS因其无痛、非创伤的物理特性,实现人类一直以来的梦想——虚拟地损毁大脑探索脑功能及高级认知功能,与PET、FMRI、MEG并称为“二十一世纪四大脑科学技术”。

  TMS的技术原理基本原理TMS利用戴在头上的金属线圈,产生短暂但很强的磁场脉冲,磁场磁通量达到1.5斯特拉,是地磁场的几万倍,但每次脉冲却不超过1毫秒,直接作用于大脑的特定区域,进而安全无痛地在人的神经线路上产生微小的电流。基于电磁感应与电磁转换原理,当TMS线圈在头皮附近启动时一个强大且快速变化的磁场(用刺激线圈瞬变电流产生的磁场)穿透颅骨,产生感应电流刺激神经元引发一系列生理、生化反应。作为非侵入性刺激技术,TMS作用于人脑引起神经活动的改变,可检测到运动诱发电位、脑电活动变化、脑血量、代谢和大脑功能状态改变。其微观作用包括细胞膜电位、动作电位、神经递质、受体、突触、神经可塑性发生变化。基本类型根据刺激模式,TMS分为单脉冲TMS (sTMS) 、双脉冲TMS (pTMS) ,以及重复性TMS  (rTMS) 。单脉冲TMS (sTMS) :sTMS采用无固定频率施加的单次时变磁场,观察瞬时效果,多用于常规电生理检查。sTMS也可以激发多个刺激,但是刺激间隔较长(例如10秒) ,因此只需要一个刺激器。

单脉冲经颅磁刺激器Magstim 200²

双脉冲TMS(pTMS):以特定时间间隔和强度,pTMS需要一个刺激器在同一个刺激部位连续给予两个不同强度的刺激,或者在两个不同的部位应用两个刺激器 ,多用于研究神经的易化和抑制作用。

双脉冲经颅磁刺激器Magstim® BiStim²

单脉冲TMS和双脉冲TMS常被用来探索大脑功能,这2种方式可以使大脑皮层的神经元去极化来产生动作电位,在皮层运动区产生运动诱发电位可以测量皮层的兴奋阈值和运动神经传导电流,用以刻画某些神经疾病导致的神经生理变化。

重复性TMS (rTMS) :连续有节奏的磁脉冲,被称为重复脉冲rTMS。rTMS需要特殊的设备在同一个刺激部位给出高频rTMS或低频rTMS,刺激停止后仍有持续的生物学效应,是脑功能研究与临床治疗的有力工具。

重复经颅磁刺激器Magstim® Rapid²

重复脉冲rTMS常被用来诱导大脑活动变化,并且这些变化可持续到刺激周期之后。rTMS可以利用电磁感应产生磁脉冲, 透过颅骨进入大脑皮层,对大脑与情绪和认知调节有关的区域(比如前额叶)产生积极影响,从而改善患者的情绪和认知。目前临床使用的rTMS主要分为高频rTMS和低频rTMS,不同频率的TMS对运动皮层的调节作用不同。

高频rTMS(>1Hz):增加皮层的兴奋性。

低频rTMS(≦1Hz):降低皮层的兴奋性。

rTMS主要原理是利用电磁感应产生磁脉冲, 透过颅骨进入大脑皮层,对大脑与情绪和认知调节有关的区域(比如前额叶)产生积极影响,从而改善患者的情绪和认知。rTMS临床治疗适应证包括:抑郁症、卒中或卒中引起的各类功能障碍。针对每个适应证,治疗方案由模式、部位、磁刺激线圈类型、刺激强度、刺激频率、刺激脉冲数和治疗时长等组成,根据循证医学证据给出相应的推荐级别(A为肯定有效,B为很可能有效,C为可能有效)。

 TMS装置TMS装置组成不同参数的刺激会引起神经元的不同响应,这对TMS装置提出了一定的要求,TMS装置需要产生满足研究要求的参数刺激。国外对经颅磁刺激技术的研究起步较早,在经颅磁刺激器的研制和生产方面,已有很多公司拥有较为成熟和先进的技术。英国MagStim公司作为磁刺激器的发明者,是世界上最早、最大的磁刺激器生产厂家,全球市场占有率>70%,中国高端用户市场占有率>90%。目前的产品主要有200²、BiStim²和Rapid² 3种磁刺激器,其中Rapid² 系列刺激线圈为空心8字形线圈,最高输出电流为7 kA,频率范围1~100 Hz,100%能量时最高频率为30 Hz,50%能量时最高频率为50 Hz,30%能量时最高频率为100 Hz。在刺激线圈形式方面,MagStim公司的线圈种类较多,可根据不同的刺激类型选择相应的线圈,可治疗抑郁症、帕金森症、癫痫等多种疾病。

重复经颅磁刺激器Magstim® Rapid²

经颅磁刺激装置可分为2大部分:脉冲电流发生电路和磁刺激线圈。

脉冲电流发生电路为了能使细胞达到其兴奋阈值,磁刺激强度必须足够大,所以需要产生幅值很高的脉冲电流,一般要达到数千A。脉冲电流发生电路基本都采用电容对线圈脉冲式放电。图1为一种典型脉冲电流发生电路的原理图,图中交流低压AC通过变压器T升压,再经二极管D整流后对脉冲电容C充电,当脉冲电容上的电压达到一定值后,触发晶闸管SCR导通,脉冲电容对磁刺激线圈L放电,产生脉冲电流。脉冲电流的频率由电容和回路总电感共同决定,人体细胞对感应电场的频率有一定的要求,因此磁刺激线圈必须与脉冲电流源匹配,才能输出符合经颅磁刺激要求的脉冲电流。若不断触发导通晶闸管,重复放电过程,则进入重复磁刺激工作方式,每s输出的脉冲数量为重复频率。对于一个完整的脉冲电流发生电路,还需要控制电路、驱动电路、保护电路和测量电路作为辅助,若线圈为单个线圈,则只需要产生一路脉冲电流;当线圈为多通道阵列时,就需要能产生可控的一路或多路同步脉冲电流,设计上更加复杂。图2为一种多通道线圈阵列的脉冲电流发生电路的整体框图,其中刺激器就是多通道线圈阵列。目前单线圈的驱动电路比较成熟,而线圈阵列的驱动电路尚处于研发阶段。

图1 脉冲电流发生电路示意图

图2 多通道阵列的脉冲电流发生电路的整体框图

磁刺激线圈磁刺激线圈是脉冲电流发生电路的负载,由电阻率较小的导体制成。当线圈的形状不同时,产生的感应电场分布也会不同,直接影响刺激强度、刺激深度、聚焦度、刺激角度等。所以线圈的设计是TMS研究中的关键。为了能准确有效地刺激目标,对线圈产生的电磁场的强度、刺激深度、聚焦度和刺激方向都提出了很高的要求。高聚焦度可以缩小刺激范围,增强刺激针对性,减少对非靶组织的影响。足够的刺激深度可以使磁刺激器在人体表面以下的组织上仍有一定的刺激强度,这样才能对颅内神经组织进行有效的刺激。现有的研究中,对单个线圈的研究较为充分,其中为人熟知的圆形线圈和8字形线圈已经有了广泛的商业应用,大部分TMS仪器和临床治疗都基于这2种线圈。另外还有很多其他线圈形式,例如slinky线圈、四叶形线圈、H线圈等。随着科学的发展,研究人员对于TMS仪器的要求越来越高,例如高聚焦度、灵活的刺激方式、多点同步刺激、深部刺激、目标精确定位等,单线圈很难满足这样的需求。而多通道经颅磁刺激以其特有的优势,在近年来逐步进入人们的视野。多通道线圈阵列可以实现多点同步刺激,在改变刺激目标区域时不用移动线圈位置,可以实现快速变换刺激位置,增加治疗、实验的灵活性,应对某些单个线圈难以实现的新型实验,例如调整神经网络、神经海扁学习等。常见的五种线圈:

圆形线圈:需要对较大范围的脑区刺激时的首选,如神经传导检测、较大脑区萎缩等治疗,对各类适应症具有普适性。

圆形线圈(Magstim)

8字形线圈:精准刺激时首选,如精准智能定位研究,大脑功能区画图等,对各类适应症具有普适性。

8字形线圈(Magstim)

双锥线圈(有角度的蝶形或双线圈):是8字线圈的一个较大版本,双锥线圈比传统的8字线圈穿透更深,但聚焦度更低。

双锥型线圈(Magstim)

H形线圈(也称深部线圈):可直接刺激深部脑区治疗相关疾病,如前额叶部分与情绪和奖励回路等相关的脑组织结构,伏隔核、杏仁核、腹侧被盖区等,但应考虑刺激范围会比常规圆形或8字形线圈更广,会对更多的脑区产生一定影响。

H线圈设计原理

动物线圈:目前市面最小的动物线圈可用于微小动物的刺激(如鼠),如果是较大的动物(如猴子),可以选用尺寸大一些的动物线圈。

Deng Zhi-De等人在国际知名杂志《Brain stimulation》(IF=6.919)上发表了“关于50种经颅磁刺激线圈电场的深度聚焦度仿真比较”的研究。深度剖析了各种线圈的刺激深度和聚焦性(精度)特性。

TMS的刺激线圈有多种。圆形的线圈聚焦度不如8字形的线圈,H线圈的聚焦度较差但刺激深度较深,而双锥形线圈在深度和聚焦度上都优于H线圈。一般磁刺激线圈不能同时实现深度刺激和聚焦刺激,刺激深度较大时聚焦度一般较低,同样聚焦度高的线圈的刺激深度一般较小;加入屏蔽措施可以减小非目标区域的电场,提高聚焦度;添加铁芯可以适度改变电场深度和聚焦度,但还是不能攻克聚焦度和刺激深度之间的矛盾。 经颅磁刺激的应用探索大脑功能:常规电生理检查,运动调节时间和大脑皮层映射,神经抑制和兴奋回路的研究。精神科:药物难治性抑郁症、焦虑症、躁狂症、强迫症、创伤后应激障碍、精神分裂症、幻听、耳鸣、睡眠障碍等。

神经科:癫痫病、阿尔茨海默病、帕金森病、肌张力障碍性疾病、运动神经元疾病、多发性硬化、偏头痛等。

康复科:脑卒中、脊髓损伤、肌纤维痛、外周神经损伤、运动功能障碍、吞咽障碍、失语等疾病。

儿科:孤独谱系障碍、脑瘫、多动症、癫痫等。

其他领域:TMS与情绪、疲劳、麻醉药物、认知研究、躯体感觉皮层、毒品、成瘾性等。

 

TMS在医学治疗中的应用虽然经颅磁刺激技术只有三十几年的发展史,但它已经成为神经外科、精神科等临床科室的常用诊断与治疗手段。在诊断性检查方面,经颅磁刺激成本低,结果可靠性高;在治疗性的刺激方面,磁刺激又比电刺激技术更安全、更方便、更易为病人接受,可以反复进行。另外,结合TMS与脑电图、肌电图、功能性核磁共振技术(fMRI),可以实时监测神经元的活动图像,指导刺激的定位,进一步拓宽了TMS在医学治疗领域的应用。在运动障碍性疾病方面,肌张力障碍的病理基础是运动皮质呈高兴奋性或皮质内抑制作用的缺失,由于不同频率及幅值的rTMS刺激可以引起神经元的不同响应,而低频的rTMS具有抑制运动皮质高兴奋的作用,因此临床上适当的rTMS刺激对肌张力障碍具有特殊的治疗效果。同样对于癫痫等疾病,长时间的低频rTMS刺激可以有效抑制大脑运动皮质区域的兴奋性,改善癫痫患者的发病症状。

在治疗抑郁症方面,国内外学者对TMS应用于抑郁症的治疗所进行的研究是最多的,也取得了显著成果。研究结果表明,重复经颅磁刺激能改善人的情绪,并在一定程度上影响抑郁症患者的睡眠质量和生物周期,从而达到治疗抑郁症的效果。研究发现利用高频TMS刺激左背外侧前额叶皮质和利用低频TMS刺激右侧同一区域都会改善抑郁症状,其中左背外侧前额叶皮质是TMS刺激的最佳部位。对于早期的抑郁症病人,TMS治疗的疗效更快,费用也更低。

在神经功能康复领域,TMS能调节神经递质的传导、修复一些受损伤的神经元,使得TMS在脑卒中、失语症等方面得到了越来越广泛的应用。尤其是脑卒中方面,TMS加深了人们对脑卒中病理生理过程的理解,利用rTMS刺激脑卒中患者健康侧大脑的运动前皮质区,发现经刺激后的大脑皮质运动兴奋性明显提高,运动功能显著提高,脑卒中患者症状明显减轻。利用TMS治疗脑卒中患者,患者运动功能的恢复效果显著,同时TMS刺激对患者的认知功能与脑电图无明显影响。

另外,研究表明,TMS还可以用于帮助患者戒除毒瘾、烟瘾等成瘾问题。TMS在治疗神经性疼痛、帕金森病、耳鸣以及其他中枢和外周神经系统的疾病方面也有一定的应用,随着TMS研究的不断深入,TMS在医学治疗方面的应用将会越来越广泛。

 

TMS在脑功能研究中的应用TMS有单脉冲、双脉冲以及重复刺激3种刺激模式,不同刺激模式在机体内产生的生理效应是不同的,这可用于神经传导功能的检测和大脑皮层功能的定位。同时,TMS技术有助于大脑认知功能的研究,TMS已成为研究大脑学习与记忆功能的一种有效手段。在神经传导功能的检测方面,TMS可以改变大脑局部皮层的兴奋性,高频rTMS具有易化神经元兴奋的作用,可瞬间提高运动皮质兴奋性,而低频rTMS具有抑制神经元兴奋的作用。TMS可刺激大脑皮层的特定区域使其产生运动诱发电位(MEP)。MEP是刺激运动皮质在对侧靶肌记录到的肌肉运动复合电位,利用sTMS刺激异侧运动皮质后得到相应的MEP,记录下MEP就能探测到大脑运动皮质下行路径传导,这种测量可以得到中枢运动传导时间、TMS的运动阈值和MEP静止期等非常重要的生理参数。

运动阈值检测主要用来评价神经元的兴奋性,脊髓损伤患者的皮质脊髓束运动阈值明显比正常情况下的高,检测运动阈值的大小即可判断脊髓受损伤的程度。TMS刺激被试者诱发处MEP后,利用肌电图显示,此时肌肉的活性有所降低,TMS刺激后肌肉收缩相对于肌肉正常收缩所延长的时间称为MEP静止期,MEP静止期对评价脑卒中、癫痫等疾病具有重大意义。

在大脑皮层功能定位方面,TMS可以关闭大脑特定皮层区的活动,实现大脑局部功能的虚拟性损毁。TMS可以对特定的皮层区产生暂时的、可逆的损毁。近年来,利用TMS实现大脑局部功能虚拟性损毁这点已经成为国内外学者的研究热点。以前人们想了解大脑皮层某一特定区域的功能只能借助于对大脑损伤患者的研究,但是大脑皮质损伤往往不只是损伤某一特定区域,这对大脑皮层特定区域功能的定位带来很大的挑战。而TMS刺激所产生的虚拟性损毁这一特性可以帮助人们很好地解决这一难题,TMS刺激可以有选择性地关闭特定皮层区的功能,通过刺激大脑的这一特定皮层区,观察机体的生理反应,确定该区域皮层对于完成某一任务是否必要,从而准确确定特定大脑皮层的作用。

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